小眾靶點也瘋狂,，又一Met抑制劑獲得優(yōu)先審評

近日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)最新公示,，北京浦潤奧生物申請的1類新藥伯瑞替尼腸溶膠囊擬納入優(yōu)先審評,，擬用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者,。

01 Met靶點有多小眾

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor,，Met）編碼合成的蛋白c-Met，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶,。c-Met通路正常表達時可促進組織的分化與修復,，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。

Met通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機制發(fā)生,，主要包括Met 14外顯子跳躍突變,、Met擴增、重排和Met蛋白過表達等1。目前認為,，Met 14外顯子跳躍突變和Met高水平擴增是兩種可治療的變異,。

MET 14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的總發(fā)生率為3%-6%，在肺腺癌中的發(fā)生率為3%-4%,，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達22%,。

而對于Met擴增，主要發(fā)生于EGFR二線治療后的耐藥突變,，AURA3研究顯示,，二線應用奧希替尼的耐藥機制較為復雜，突變類型較多,，其中Met擴增占比為19%2,。

圖1 Met突變在非小細胞肺癌中的概率統(tǒng)計

02 Met靶點上市藥物信息一覽

目前全球范圍內(nèi)上市的Met高選擇抑制劑只有三款，適應癥均為Met 14外顯子跳躍突變,，三者上市相差時間不超過1年,。

目前，國內(nèi)的上市藥物只有和黃醫(yī)藥的賽沃替尼,，特泊替尼已于今年3月份在國內(nèi)申報上市,，卡馬替尼依舊在臨床試驗階段。

臨床數(shù)據(jù)方面,，由于該適應癥作為臨床空白,，之前暫無有效標準治療藥物，故三者均以單臂試驗作為臨床依據(jù)上市,，中位PFS均未達到,。

表1 Met抑制劑上市藥物信息統(tǒng)計 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)公開數(shù)據(jù)

除了Met 14號外顯子跳躍突變,，已上市的三款藥物也在Met的其他突變領(lǐng)域開始發(fā)力,。在EGFR突變非小細胞肺癌治療成熟的當下，越來越多的患者面臨三代EGFR抑制劑治療失敗后的耐藥,，這意味著Met擴增等耐藥突變的市場逐漸擴大,。

目前已上市的三款藥物均已開展EGFR-TKI耐藥后的Met擴增相關(guān)臨床試驗，治療方案均選擇與奧希替尼聯(lián)合,。

表2 Met抑制劑上市藥物新增適應癥研發(fā)進度 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

03 國內(nèi)Met靶點的研發(fā)競爭格局

國內(nèi)對于Met抑制劑的研發(fā)逐漸趨熱,，除了伯瑞替尼以及上文所提的已在國外上市的卡馬替尼、特泊替尼之外,，還有9個品種處于臨床階段,。

其中，谷美替尼與Elzovantinib的臨床方案直接涉及到有效性試驗,，結(jié)合已上市的賽沃替尼與NDA中的博瑞替尼,、特泊替尼來看,，其有可能憑借II期單臂臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報上市。其余品種目前均處于I期臨床階段,。

表3 Met抑制劑國內(nèi)在研藥物統(tǒng)計 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

04 上市藥物市場擴張緩慢

研發(fā)端熱度高漲的情況下,，上市藥物的銷售表現(xiàn)卻不盡如人意。

根據(jù)諾華歷年的財報可以看到,，卡馬替尼在2020年5月6日于FDA獲批上市后,，銷量并沒有迅速打開，今年上半年銷售額雖然環(huán)比依舊增長,，但是其增速已經(jīng)出現(xiàn)下降,。

圖2 卡馬替尼銷售情況（單位：百萬美元） 

數(shù)據(jù)來源：諾華官網(wǎng)公開財報統(tǒng)計

對于國內(nèi)市場的賽沃替尼而言，由于去年醫(yī)保談判失敗,，未能夠進入醫(yī)?？焖俜帕浚词褂袖N售能力強大的阿斯利康助其推廣市場,，銷售也未能達到國內(nèi)First in class應有的成績,。

圖3 賽沃替尼銷售情況（單位：百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：和黃醫(yī)藥公開財報統(tǒng)計

05 小眾靶點受基因檢測制約較大

對于Met之類的小眾靶點來說，由于其突變概率本身比較低,，基因檢測技術(shù)與檢測水平對其影響更為巨大,。

近些年，我國基因檢測與腫瘤早篩行業(yè)雖得到飛快發(fā)展,，但是與世界第一梯隊相比仍處于早期階段,。并且，目前基因檢測的終端價格較高,、定價不標準,、多數(shù)項目尚未納入醫(yī)保體系。

基因檢測價格仍是阻礙先進技術(shù)普及的重要障礙,，高通量測序技術(shù)在多地屬于自主定價項目,，難以形成標準的方式，導致醫(yī)療服務定價及收費問題突出,，新技術(shù)臨床準入緩慢,。部分成熟的、對疾病診療有重大價值的基因檢測項目,，尚未納入我國醫(yī)保體系,，患者醫(yī)療負擔重。

在此情況下,，小眾靶點藥物難以迅速打開市場也就不足為奇,，從這個角度來看,，對于國內(nèi)已有上市藥物,，且進口藥物即將進入國內(nèi)的Met抑制劑來說,，還在臨床階段的品種會面臨更大壓力。

參考文獻：

[1]Drilon A,Cappuzzo F, Ou SI,et al.Targeting MET in lung cancer: will expectationsfinally be MET?[J].J Thorac Oncol,2017,12(1):15-26.doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014.Epub 2016 Oct 26.PMID: 27794501; PMCID: PMC5603268.

[2]Papadimitrakopoulou VA.Analysis of resistance mechanisms to osimertinibin patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3study[J].Ann Oncol,，2018,，29(suppl_8):741．

轉(zhuǎn)載自：賽柏藍