小眾靶點(diǎn)也瘋狂，又一Met抑制劑獲得優(yōu)先審評(píng)

近日,，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)最新公示,，北京浦潤奧生物申請(qǐng)的1類新藥伯瑞替尼腸溶膠囊擬納入優(yōu)先審評(píng),，擬用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

01 Met靶點(diǎn)有多小眾

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor,，Met）編碼合成的蛋白c-Met,，是一種可以與肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-Met通路正常表達(dá)時(shí)可促進(jìn)組織的分化與修復(fù),，當(dāng)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常時(shí)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移,。

Met通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括Met 14外顯子跳躍突變,、Met擴(kuò)增,、重排和Met蛋白過表達(dá)等1。目前認(rèn)為,，Met 14外顯子跳躍突變和Met高水平擴(kuò)增是兩種可治療的變異,。

MET 14號(hào)外顯子跳躍突變?cè)?/span>NSCLC中的總發(fā)生率為3%-6%，在肺腺癌中的發(fā)生率為3%-4%,，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達(dá)22%,。

而對(duì)于Met擴(kuò)增，主要發(fā)生于EGFR二線治療后的耐藥突變,，AURA3研究顯示,，二線應(yīng)用奧希替尼的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，突變類型較多,，其中Met擴(kuò)增占比為19%2,。

圖1 Met突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中的概率統(tǒng)計(jì)

02 Met靶點(diǎn)上市藥物信息一覽

目前全球范圍內(nèi)上市的Met高選擇抑制劑只有三款,，適應(yīng)癥均為Met 14外顯子跳躍突變，三者上市相差時(shí)間不超過1年,。

目前,，國內(nèi)的上市藥物只有和黃醫(yī)藥的賽沃替尼，特泊替尼已于今年3月份在國內(nèi)申報(bào)上市,，卡馬替尼依舊在臨床試驗(yàn)階段,。

臨床數(shù)據(jù)方面，由于該適應(yīng)癥作為臨床空白,，之前暫無有效標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,，故三者均以單臂試驗(yàn)作為臨床依據(jù)上市，中位PFS均未達(dá)到,。

表1 Met抑制劑上市藥物信息統(tǒng)計(jì) 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù),、網(wǎng)絡(luò)公開數(shù)據(jù)

除了Met 14號(hào)外顯子跳躍突變，已上市的三款藥物也在Met的其他突變領(lǐng)域開始發(fā)力,。在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌治療成熟的當(dāng)下,，越來越多的患者面臨三代EGFR抑制劑治療失敗后的耐藥，這意味著Met擴(kuò)增等耐藥突變的市場逐漸擴(kuò)大,。

目前已上市的三款藥物均已開展EGFR-TKI耐藥后的Met擴(kuò)增相關(guān)臨床試驗(yàn),，治療方案均選擇與奧希替尼聯(lián)合。

表2 Met抑制劑上市藥物新增適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)度 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

03 國內(nèi)Met靶點(diǎn)的研發(fā)競爭格局

國內(nèi)對(duì)于Met抑制劑的研發(fā)逐漸趨熱,，除了伯瑞替尼以及上文所提的已在國外上市的卡馬替尼,、特泊替尼之外，還有9個(gè)品種處于臨床階段,。

其中,，谷美替尼與Elzovantinib的臨床方案直接涉及到有效性試驗(yàn)，結(jié)合已上市的賽沃替尼與NDA中的博瑞替尼,、特泊替尼來看,，其有可能憑借II期單臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)上市。其余品種目前均處于I期臨床階段,。

表3 Met抑制劑國內(nèi)在研藥物統(tǒng)計(jì) 

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

04 上市藥物市場擴(kuò)張緩慢

研發(fā)端熱度高漲的情況下,，上市藥物的銷售表現(xiàn)卻不盡如人意。

根據(jù)諾華歷年的財(cái)報(bào)可以看到,，卡馬替尼在2020年5月6日于FDA獲批上市后,，銷量并沒有迅速打開，今年上半年銷售額雖然環(huán)比依舊增長,，但是其增速已經(jīng)出現(xiàn)下降,。

圖2 卡馬替尼銷售情況（單位：百萬美元） 

數(shù)據(jù)來源：諾華官網(wǎng)公開財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)

對(duì)于國內(nèi)市場的賽沃替尼而言，由于去年醫(yī)保談判失敗,，未能夠進(jìn)入醫(yī)?？焖俜帕浚词褂袖N售能力強(qiáng)大的阿斯利康助其推廣市場,，銷售也未能達(dá)到國內(nèi)First in class應(yīng)有的成績,。

圖3 賽沃替尼銷售情況（單位：百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：和黃醫(yī)藥公開財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)

05 小眾靶點(diǎn)受基因檢測制約較大

對(duì)于Met之類的小眾靶點(diǎn)來說,，由于其突變概率本身比較低，基因檢測技術(shù)與檢測水平對(duì)其影響更為巨大。

近些年,，我國基因檢測與腫瘤早篩行業(yè)雖得到飛快發(fā)展，但是與世界第一梯隊(duì)相比仍處于早期階段,。并且,，目前基因檢測的終端價(jià)格較高、定價(jià)不標(biāo)準(zhǔn),、多數(shù)項(xiàng)目尚未納入醫(yī)保體系,。

基因檢測價(jià)格仍是阻礙先進(jìn)技術(shù)普及的重要障礙，高通量測序技術(shù)在多地屬于自主定價(jià)項(xiàng)目,，難以形成標(biāo)準(zhǔn)的方式,，導(dǎo)致醫(yī)療服務(wù)定價(jià)及收費(fèi)問題突出，新技術(shù)臨床準(zhǔn)入緩慢,。部分成熟的,、對(duì)疾病診療有重大價(jià)值的基因檢測項(xiàng)目，尚未納入我國醫(yī)保體系,，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)重,。

在此情況下，小眾靶點(diǎn)藥物難以迅速打開市場也就不足為奇,，從這個(gè)角度來看,，對(duì)于國內(nèi)已有上市藥物，且進(jìn)口藥物即將進(jìn)入國內(nèi)的Met抑制劑來說,，還在臨床階段的品種會(huì)面臨更大壓力,。

參考文獻(xiàn)：

[1]Drilon A,Cappuzzo F, Ou SI,et al.Targeting MET in lung cancer: will expectationsfinally be MET?[J].J Thorac Oncol,2017,12(1):15-26.doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014.Epub 2016 Oct 26.PMID: 27794501; PMCID: PMC5603268.

[2]Papadimitrakopoulou VA.Analysis of resistance mechanisms to osimertinibin patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3study[J].Ann Oncol，2018,，29(suppl_8):741．

轉(zhuǎn)載自：賽柏藍(lán)